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石正丽和中共的败笔 — RaTG13

作者: Nerd Has Power

校对: 👼Jane簡愛👼

武汉冠状病毒(SARS-CoV-2, 2019nCoV, the CCP virus)到底源自哪里?很多的科研文章似乎都认可它来自于大自然,是进化的结果。事实真的是这样吗?这些科研成果真的可靠吗?我先不说我的看法,只提醒大家先注意一点,所有持这个观点的论文其判断都是基于一个证据: 一个名为 RaTG13 的病毒序列。

从病毒的“血缘”上讲,RaTG13 是最接近武汉冠状病毒的,两者的全基因序列的 96%完全相同。如果说 RaTG13 是自然产生的病毒,那么武汉冠状病毒当然也完全可能出于自然, 而且两者之间必然在不久之前有一个共同的祖先。

问题是,这个 RaTG13 病毒并不存在。关于它存在的证据 --- 它的基因序列 --- 是伪造的。

这么说的根据在哪儿?基因序列也能伪造吗?谁这么大胆敢瞒天过海?这些问题都合情合理。咱们去每个问题上深究一下,然后看看这个说法到底靠不靠谱儿。

谁敢在这个问题上撒谎

RaTG13 的序列是由武汉病毒所和 P4 实验室的石正丽博士发现并报道的。石博士是中国首屈一指的冠状病毒专家。她有个众所周知的外号,叫“蝙蝠女侠”。这是因为她的团队一 直以来经常去偏远的山洞里捕捉蝙蝠,然后从蝙蝠身上检测甚至分离出冠状病毒。按照公开的说法,她们研究的目的是希望能提早发现可能感染人的冠状病毒,从而帮助人们在未来避免像 SARS 那样的健康灾难。

然而,具有讽刺意味的是,现实中所发生的似乎与之正好相反。从武汉疫情爆发刚一开始, 就不停的有人怀疑是石正丽人工制造了这个病毒,并有意或无意地把它释放了出去。石一直是最大的,甚至唯一的嫌疑人。有意思的是,在 1 月 23 日,当这样的质疑声马上要冲破屋顶的时候,石向自然杂志(Nature)投稿并最终发表了一篇论文(1)。在文章里她将当时刚刚公开不久的武汉冠状病毒的序列与其它 beta 类冠状病毒的序列做了比较, 并由此描绘了武汉冠状病毒的可能进化路径。文章里同时报道了一个全新的蝙蝠的冠状病毒,就是我们前面提到的 RaTG13。因为 RaTG13 与武汉冠状病毒有非常之高的一致性, 石的这一“发现”可以说在很大程度上压制了,或者说缓和了,外界对病毒为人造的质疑。

论文中描述说,RaTG13 是早在 2013 年在云南发现的。根据可靠的消息来源,石正丽跟几个人分别承认过,她手中并没有真正的 RaTG13 的毒株。据她说,她的实验室当年是从云南的蝙蝠的粪便中分析基因片段,从而寻找可能存在的冠状病毒时发现的这个RaTG13 的基因。用稍微通俗点儿的话说,事实上她是没有实物证据能证明 RaTG13 存在的,她只有这个病毒的基因序列,也就是一个由 ATCG 四个字母以各种方式组合出来的长链。

这个序列可不可能被伪造呢?这个其实再容易不过了。让一个人坐那儿往一个 word 文档里打字就可以了。一共不到 3 万个字母,不到一天就完活儿了。要是你还有一个模版序列,它和你想要得到的序列有 96%是一模一样的,那这个工作就要更容易一千倍了。新序列打完之后,只要上传到网上公开的基因数据库就可以了。和大众对这件事的印象不同, 序列上传的过程中并没有什么严格的审核。这方面完全依赖科学家们的职业操守,或者说良知。成功上传了的序列就可以被公开引用,并拿来分析数据和发表文章了。

那么,现在的问题就是,这样一个 RaTG13 的序列能不能拿来当作证据呢?别忘了,这个事很核心的一点就是到底是不是石正丽本人制造了这个病毒。假如真是人为制造的话, 那么这可以说是人类有史以来最大的反人类罪,而石是这里唯一嫌疑最大的嫌疑人。这 种情况下,石是不是有为自己掩盖罪行的动机呢?假如她在自证清白时所用的证据不过 是她刚刚在 word 文档中打出来的一连串字母,法官、陪审团、受害者或者任何人应不应该认可这样的证据呢?

RaTG13 如果真实存在的话,绝不应该被石正丽忽视七年之久!

接下来,我们现在再换一个角度看。这个 RaTG13 病毒的序列是很震撼的:它显示这个病毒完全具有感染人类的可能。

RBD 就决定了次病毒的 spike 能否结合人体受体蛋白 ACE2 以及此病毒能否侵染人类。石正丽团队的一个常规流程是,当样本采集完成并确定有冠状病毒存在之后,他们会第一时间检查这个病毒的 RBD 序列。假如发现这个新病毒的 RBD 序列与 SARS 的 RBD 序列有高的相似性(这个情况其实很罕见),团队就激动甚至热血沸腾了。这是因为他们发现了真有可能侵染人的动物病毒。当然,这也意味着高影响因子的科研论文已经在向他们招手了。

在 2013 年,也就是 RaTG13 被发现的同一年,石正丽成为了冠状病毒领域的科研明星。原因就是她发现了两个蝙蝠冠状病毒(Rs3367,SHC014),其 RBD 序列与 SARS 病毒 的 RBD 非常相似。这个发现首次揭示,2003 年肆虐的 SARS 冠状病毒其实源自蝙蝠。文章被发表在了学术界至高无上的《自然》(Nature)杂志(2)。在那之后,石的团队又在 beta 类冠状病毒的 spike 蛋白的前半段(S1)中有一段关键序列,叫做 RBD。这个陆续发表了其他的文章,介绍了他们后期发现的,含有类似 RBD 序列的蝙蝠冠状病毒(3,4)。

这个 RBD 序列长什么样呢?图 1 是 SARS 冠状病毒的 RBD 和石正丽发表在顶级杂志上的蝙蝠冠状病毒的 RBD 序列的比对(2-4)。相对于 SARS(最上面的序列),很多蝙蝠冠状病毒(图 1 的下半部分)的 RBD 中有相当的序列缺失。这种差异也决定了这些蝙蝠冠状病毒很可能不会感染人。与之相对的是,图 1 中上半部分的病毒不但没有序列缺失, 而且在与 ACE2 结合的五个关键位点上与 SARS 有一定程度的相似。这组“光鲜亮丽”的病毒是被业界公认的突破性的发现。

图1.SARS(SARS_GZ02),RaTG13,和石正丽在2013-2017年间发表在顶级杂志(2-4)中的蝙蝠冠状病毒的 RBD 序列的比对。上方红色数字标示的是被石正丽特别关注的, 与ACE2结合至关重要的五个位点(2)。序列比对用的是 MultAlinwebserver (http://multalin.toulouse.inra.fr/multalin/)。

那么,2013 年发现的 RaTG13 和这些石正丽的宝贝病毒们比怎么样?

从序列上看,RaTG13 无疑是属于“光鲜亮丽”那一组的,甚至是出类拔萃的。在长度上, 它非常完整。虽然有一个氨基酸的插入,但其插入的是对序列变化容忍度较高的位置, 理论上不影响功能。更重要的一点是,RaTG13 在关键位置上的氨基酸的“保存”上做的好于大多数,甚至是所有的其他蝙蝠冠状病毒。在 442 位,RaTG13 的“L”应该是最接近SARS 的“Y”的(两者都是疏水的)。在 472 位,RaTG13 是唯一一个拥有和 SARS 一样的“L”的蝙蝠病毒。虽然在另外三个位置上,RaTG13 和 SARS 的氨基酸并不完全一致,但氨基酸的性质也都相近,理论上不会对功能产生过于负面的影响(事实上,最近刚刚发表的一篇文章通过实验印证了RaTG13的RBD确实能结合人体的ACE2(5)。此种能力还没有在任何其它的蝙蝠冠状病毒中观测到。注:这个工作中所 用的RaTG13基因是化学合成出来的)。

作为一个冠状病毒领域的顶级专家,石正丽只要瞥一眼 RaTG13 的 RBD 序列就会立马意识到这个病毒和 SARS 很像,很可能可以结合人体 ACE2,所以它非常可能具有感染人的能力。如果石正丽实验室真如她们自我标榜的那样,其研究的目的就是希望通过对蝙蝠的冠状病毒的充分了解达到能够预警人类的作用,防止类似 SARS 那样的健康灾难的发生, 那么本着这样的心态,石正丽怎么会在七年之间似乎完全忽视了一个像 RaTG13 这样的病毒呢?她怎么能忍七年而不发表这个惊人的发现,反而去发表很多“相貌”不如 RaTG13 的病毒呢?为什么只是在武汉疫情爆发之后,当人们开始怀疑武汉病毒的来源的时候, 石突然决定发表这个 RaTG13 的序列呢?

所有这些都不符合常理。这些事实放在一块儿只能让人更加地怀疑石正丽。她或者直接参与了制造这个病毒,或者在帮忙掩盖真相,或是两者兼而有之。

当然,这些事实也极大地支持了我们的判断:这个 RaTG13 病毒是捏造的;它只在《自然》中存在,而在真实的大自然中并不存在。

RaTG13 的 spike 的基因序列中留有人为操作的明显证据在仔细分析这一点之前,我们需要先了解一下自然进化中的一个特点。

在基因(由碱基组成)被翻译成蛋白(由氨基酸组成)时,每三个连续的碱基形成一个密码子(codon),而每一个位置上的密码子决定了在对应的蛋白位置上是哪一个氨基酸(图 2)。反过来说,一个氨基酸一般对应四个密码子,有的氨基酸会对应的多一两个, 有的少一两个(这里有更细致的解释:https://passel2.unl.edu/view/lesson/3ccee8500ac8/6)。怎么理解呢?这就是说,假如 基因里有一个碱基出现单点突变的话,它所在的密码子肯定变了,但是这个密码子所对应的氨基酸不是一定发生变化,因为新的密码子也许对应的还是原来的氨基酸。氨基酸不发生变化的碱基突变被称作同义突变(synonymous mutation),而导致氨基酸变化的碱基突变被称作非同义突变(non-synonymous mutation)。当自然进化以随机变异的方式进行时,平均来说,每 6 个碱基突变会导致 1 个氨基酸的变化。或者说,同义突变与非同义突变的比例大概是 5:1。

图2.密码子与氨基酸对应关系(原图来自:https://passel2.unl.edu/view/lesson/3ccee8500ac8/6)

了解了这个进化的特点之后,我们先来看一个自然进化的例子。

在图 3A 里,我们比较了亲缘关系很近的两个蝙蝠冠状病毒,ZC45 和 ZXC21(6),从它们的 spike 的基因序列比对中得到了同义突变和非同义突变的情况。绿线所显示的是,当按着序列顺序检查每个密码子的时候,同义突变的增加情况。红线显示的是非同义突变随序列顺序而增加的情况。和预期的一样,同义变异明显多于非同义变异。很关键的一点是,两个曲线有明显的相关性:它们差不多同时上升也同时趋于平缓。而且,在序列的差不多任意一个位置, 累计的同义突变与非同义突变的比例基本都在 5:1 左右。就像我们在上面提到的,这样的 特点是与两个病毒为近亲而序列间之不同来源于自然变异的事实相一致的。

图3.不同病毒的spike序列比对和同义突变(绿线)/非同义突变(红线)分析揭示出人为操作的明显痕迹。A.比较两个出于自然的,有近亲 关系的蝙蝠冠状病毒,ZC45(MG772933)和ZXC21(MG772934)。B.比较武汉冠状病毒(NC_045512)和RaTG13(MN996532)。此两者间的突变情况明显违背自然进化的规律。序列比对由EMBOSSNeedle完成。同义和非同义突变的分析采用了来自www.hiv.lanl.gov的SNAP软件(7)。

同样的比较如果发生在 RaTG13 和武汉冠状病毒之间呢?这个自然进化的特征是否也存在呢?答案是不存在。

图 3B 就是这样的比较。你首先可能会注意到的一点就是,在序列的后半段,当绿线还在稳定上升的时候,红线基本持平。注意,这段序列有 700 多个氨基酸(相当于 2100 多碱基),其长度是有绝对的统计意义的。而在这一区间内,两条曲线的协同性完全消失了。神奇的是,假如你只看最终的同义突变数和非同义突变数的话,其比例居然还是基本符合

5:1 这个自然进化的规律的。

好,我们再拿出一些更具体的数字,来更好的感受一下这里面的特异之处。现在我们只看spike 的后半段,就是 S2 蛋白,其区间是从 684 左右到 1273(按照武汉冠状病毒的序列)。仔细分析之后我们可以发现,在 ZC45 和 ZXC21 之间,S2 上有 32 个碱基突变, 其中 5 个导致了蛋白突变。或者说碱基序列中有 27 个同义突变和 5 个非同义突变。如前所述,这是与自然进化相一致的:每 6 个碱基变化导致 1 个氨基酸突变,或者说同义突变和非同义突变的比例为 5:1。于此形成强烈对比的是,在同样的 S2 上,武汉冠状病毒和 RaTG13 之间有 90 个碱基突变,却仅有 2 个氨基酸突变。这里,每 45 个碱基突变对应 1 个氨基酸突变,同义突变和非同义突变的比例为 44:1。

需要强调一下,ZC45 和 ZXC21 之间全序列一致性为~97%,其程度与武汉冠状病毒和RaTG13 之间的全序列一致性基本一样。所以,以上的对比是非常合适的,其结果也是很有说服力的。

假如一个人在研究武汉冠状病毒和 RaTG13 病毒间序列的差异时仅仅计算了 spike 序列的整体的同义突变和非同义突变的比例,那么他/她会发现这里似乎一切正常,并无可疑之处。可是,假如他/她分析出如图 3 中那样的细节的话,那任何有头脑的人都会得出同一个结论:这绝对不正常。

怎么解释这个发现呢?一个符合逻辑的说法就是,武汉冠状病毒和 RaTG13 病毒两者之间至少有一个是非天然的。假如一个天然的,那另一个一定不是。当然,也有可能两者都不是。

假如武汉冠状病毒是非天然的,那咱们的结论就出来了,不必进一步推理了。

事实上,作为生物武器的武汉冠状病毒也完全可能“看”起来是天然的,因为它最有可能就 是在一个天然的冠状病毒的模版上做了细微的改造后而制成的。这样的一来的话,我们就可以推断:RaTG13 是非天然的。这也就和我们这篇文章的其他分析吻合了:这个RaTG13 病毒并不存在,它的序列是捏造的。

石正丽在伪造 RaTG13 的序列的时候怎么会出现这样的败笔呢?我在前面说过,照着一个模版序列可以很容易编造出一个 96%一致性的新病毒序列。但是,在整个基因组里完美地呈现合理的同义突变和非同义突变的比例不是容易做到的。在这个过程中不出现纰漏应该是很难的。从石的角度来说,她必须先照顾 spike 的前半段,就是 S1,因为里面有最关键的 RBD。她必须在里面做足够的文章,因为那是会被人们最仔细检查的。可是她很可能在改编 S1 序列的过程中“消耗”了太多的非同义突变,所以为了给整个 spike 基因维持一个合理的同义突变和非同义突变的比例,她不得不严格限制了 S2 里非同义突变的数目以致“拉平”了图 3B 中的红色曲线。造假最后一定会露馅儿的。

石正丽和中共捏造这个 RaTG13 的更深层原因

希望读到这儿的朋友现在和我一样百分百的确信这个 RaTG13 的序列是伪造的。在这个前提下,我们第一个要做的就是把所有以它为论据而宣扬武汉冠状病毒来源于自然的科研论文扔进垃圾桶。经过这么清理之后,你会发现最后一个也没剩下。

然后,我们可以回过头看一看,在 RaTG13 之外,其它的病毒哪个与武汉冠状病毒最相似。事实上,最接近武汉冠状病毒的就是我们在前面图 3 里提到的 ZC45 和 ZXC21,或者叫舟山蝙蝠病毒(发现于浙江舟山)。两者都和武汉冠状病毒有非常高的相似性:蛋白序列 95%一致,基因序列 89%一致。这个一致性中有一点尤其令人生疑,就是当几乎所有蛋白间的一致性都达到 95%,甚至 100%时,决定病毒宿主 S1 蛋白的一致性却只有69%。我在之前的一篇文章里仔细分析了这里面的细节,揭示了这个诡异的一致性分布为什么说明武汉冠状病毒一定是用舟山蝙蝠病毒为模版而制造的生物武器(https://nerdhaspower.weebly.com/article-in-chinese; 另:“冠军的亲爹”对此原文的解读:https://gnews.org/zh-hans/169331/)。

需要提到的是,舟山蝙蝠病毒是由中共的一个军事实验室发现并发表的(6)。就是说全世界只有中共手里有这个模版病毒。知道了这一点之后,你也许就能更充分地理解中共捏造 RaTG13 的良苦用心了。揭掉了 RaTG13 这层画皮之后,一切不是过于明显了吗?

最后,我要再补充一个很重要的,我之前的文章里没有的证据。这是一位在我的文章后留言的朋友发现和分析的,我认为是证明武汉冠状病毒为人造的有力证据。

Beta 类冠状病毒的 E 蛋白是一个结构蛋白,参与构造病毒的表膜。E 蛋白是完全可以接受氨基酸变异的,这点在 SARS 和蝙蝠冠状病毒中都被验证了。然而,从疫情爆发之初分离到的武汉冠状病毒序列来看,它的 E 蛋白的氨基酸序列与舟山蝙蝠病毒的 E 蛋白序列100%一致(图 4)。而最近得到的武汉冠状病毒的序列显示,在一些新病毒中,E 蛋白已经出现变异了。如图 4 所示,在 4 月份上传的某些序列里已经观察到在四个不同位点的突变。需要说明的一点是,E 蛋白基本不需要和宿主蛋白作用,因此,不存在为了适应新宿主而必须变异的压力。所以 E 蛋白不但能够容忍突变,而且它的突变频率在不同宿主间是基本恒定的。可以说,目前武汉冠状病毒在经过短短两个月的人传人之后,E 蛋白出现变异的现象是符合它本身的特点的。与此对照,两个遗传上明显距离更远的舟山蝙蝠病毒和武汉冠状病毒,它们的 E 蛋白却 100%一致,一个点的变异都没发生。可以非常肯定地说,这不可能是自然进化的结果。

最科学合理的解释:武汉冠状病毒是用舟山蝙蝠病毒为模版而制造的生物武器。

图4.舟山蝙蝠病毒和武汉冠状病毒的E蛋白序列比对揭示武汉冠状病毒来自人造。早期的武汉冠状病毒的E蛋白与舟山蝙蝠病毒的E蛋 白100%一致,而近期分离的样本显示病毒的E蛋白在人体中已经在四个位点出现变异。病毒的Genbank序列编号:Feb_11:MN997409,April_9:MT300186,Apr_13:MT326139,Apr_15_A:MT263389,Apr_15_B:MT293206,Apr_17:MT350246。

作者注释和致谢:

本文是对我之前的一个文章中有关的 RaTG13 部分的重塑(https://nerdhaspower.weebly.com/article-in-chinese),其中增加了两处重要的分析。 第一处新增的是对 RaTG13 的 spike 的基因序列中同义突变和非同义突变的分析。这个现象最早由 Elannor D. Allens 发现并分析的,Elannor 把这个发现分享在了我之前文章的留言区。用两个舟山蝙蝠病毒间的同义突变和非同义突变作为自然变异的例子是由“冠军的亲爹”建议的。第二处新增的是对新近武汉冠状病毒中 E 蛋白出现变异的分析。这最早是由 John F. Signus 发现并细致分析的,他同样把这个发现发布在了我的文章的留言区。本文在这几位朋友的身上获益良多。“冠军的亲爹”尤其建议和鼓励了我的写作。尽管我知道这些名字都只是大家的网名,但是我还是觉得可以用这些名字致谢,我相信每个名字的背后都是一个好人和非常有能力的科研工作者。

引文出处:

  1. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreakassociated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020.
  2. Ge XY, Li JL, Yang XL, Chmura AA, Zhu G, Epstein JH, et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature. 2013;503(7477):535-8.
  3. Zeng LP, Gao YT, Ge XY, Zhang Q, Peng C, Yang XL, et al. Bat Severe Acute Respiratory Syndrome-Like Coronavirus WIV1 Encodes an Extra Accessory Protein, ORFX, Involved in Modulation of the Host Immune Response. J Virol. 2016;90(14):6573- 82.
  4. Hu B, Zeng LP, Yang XL, Ge XY, Zhang W, Li B, et al. Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. PLoS Pathog. 2017;13(11):e1006698.
  5. Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H, et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature. 2020.
  6. Hu D, Zhu C, Ai L, He T, Wang Y, Ye F, et al. Genomic characterization and infectivity of a novel SARS-like coronavirus in Chinese bats. Emerg Microbes Infect. 2018;7(1):154.
  7. Korber B. HIV Signature and Sequence Variation Analysis. Computational Analysis of HIV Molecular Sequences. 2000;Chapter 4:55-72.

编辑:【喜马拉雅战鹰团】